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在创新药物研发(fa)中，一个核心问题是如何快速发(fa)现(xian)具有(you)理(li)想生物学(xue)特(te)性的新化学(xue)实体(ti)。然而，满足Lipinski's类药性的化学(xue)空间所包含的理论分(fen)子数可(ke)能超(chao)过10⁶³[1]，如何更高效地探索这样巨大的多样性空间，找到具有良好的可合成性和成药性的新分子是摆在计算化学家和药物化学家面前的一道难题。针对这一问题，Reymond团队利用穷举法构建重原子数在13到(dao)17范围之(zhi)内的分(fen)子结构，建(jian)立了包含有166亿个化(hua)合物的GDB库[2]；Levré等人从(cong)市售的(de)炔烃和叠氮(dan)化(hua)物出发(fa)通过使用Click反应规则(ze)构建了Zinclick数据库[3]，该库具有较(jiao)好(hao)的(de)可合成性但结(jie)构类型相对(dui)单一；此外(wai)，也有一些基于人工智能(neng)(Artificial Intelligence，AI) 方法，例(li)如Segler等人(ren)利用LSTM模型设计集中化合物库[4]，Zhavoronkov等人将基于生(sheng)成对抗网络 (GANs)的(de)AI技(ji)术应用到(dao)化学空(kong)间探索[5]。虽然(ran)方法众多，但这些虚拟化合(he)物库都面临着多样性、可(ke)合(he)成性和成药性的多方面问题。

如果将寻(xun)找药物(wu)新化学实体看(kan)做数据(ju)科学中(zhong)的采样问(wen)题(ti)，那在(zai)已知(zhi)药物(wu)结构所(suo)代表(biao)的数据(ju)点附(fu)近进行采样无疑是获得类药分子结构的高效(xiao)策略之一。

近(jin)日(ri)，中(zhong)国科(ke)学院上海药物研究(jiu)所蒋华良、郑明月(yue)课题组从已(yi)批准上市药物出发，采用电子等排体和化学反应转(zhuan)化规则构建了成药性拓展空间(jian)数据库DrugSpaceX (//drugspacex.simm.ac.cn/)。研究结(jie)果近期(qi)在线(xian)发表(biao)于Nucleic Acids Research，题为“DrugSpaceX: a large screenable and synthetically tractable database extending drug space” [6]。中国科学院(yuan)上海药(yao)物(wu)研究所药(yao)物(wu)设计与发现中心 (DDDC)的蒋华良和(he)郑明(ming)月研究员为论文通讯作(zuo)(zuo)者，第(di)一作(zuo)(zuo)者是博(bo)(bo)士(shi)研究生杨天标，博(bo)(bo)士(shi)后(hou)李召军为共同第(di)一作(zuo)(zuo)者。

目(mu)前版本(ben)的DrugSpaceX包(bao)含超(chao)过1亿(yi)种(zhong)可(ke)用于虚拟(ni)筛选的(de)新分子(zi)结(jie)构，且在类药性(xing)、可(ke)合成性(xing)和三维化学多(duo)样性(xing)空间覆盖率方面均具有突(tu)出的(de)特(te)点 (图1)，为开展(zhan)虚拟筛选和药物(wu)分子设计(ji)提供了高质量的资源(yuan)。此外，DrugSpaceX还提供了几个规(gui)模较小(xiao)的子集(ji)，包括10％多样性子集，扩展的类药性子集，类药性子集，先导化合物子集和片段子集等，可供用户免费下载使用。

图1 DrugSpaceX数据库在类药性(xing)，可合成性(xing)和结构(gou)多样性(xing)上均(jun)具有突出的特点

研究团队使用了盘状蛋白结(jie)构域受(shou)体 1 (discoidin domain receptor 1, DDR1)进行案例研(yan)究，展示(shi)了(le)如何利(li)用DrugSpaceX快速(su)筛(shai)选活性化合物 (图2)。首先，以药物数(shu)据集为出(chu)发点(dian)进行基(ji)于结构的虚(xu)拟筛选，选择分(fen)子对接打(da)分(fen)前十的药物分(fen)子。通过(guo)文献检索可(ke)以发现其(qi)中(zhong)Imatinib，Nilotinib，Ponatinib均(jun)对DDR1有(you)交叉活性。然后，从DrugSpaceX上检索前十名药物(wu)(wu)分(fen)子(zi)第(di)(di)一轮(lun)衍生物(wu)(wu)，再(zai)进(jin)行(xing)第(di)(di)二轮(lun)筛选。可(ke)以发现，在第(di)(di)一轮(lun)衍生物(wu)(wu)中对接打(da)分(fen)前十的化合(he)物(wu)(wu)主要(yao)集中在ponatinib周围(wei)（如图2A所示(shi)），其中排名第3的化合物DE209841，已被(bei)Insilico Medicine最近报道(dao)的DDR1抑制剂专(zhuan)利所覆盖(gai)(NO. WO2020079652A1)。图2B中显(xian)示了DE209841的预测结(jie)合模式，与Zhavoronkov等人(ren)文章报道的结(jie)合模式(shi)吻合[5]。进一步解析重构数据(ju)集并采用相同筛选流程，可以发现(xian)对(dui)接(jie)打分和配体效率更高的(de)新结构DE50204704。如图2C所示(shi)，该(gai)分子结构(gou)可以视作是老(lao)药Ponatinib经过对(dui)“tail” 和“linker” 片段(duan)进行两轮改(gai)造得(de)到的。

图2 预测DDR1激酶抑制剂

除了帮(bang)助(zhu)药物化学(xue)家能够进行快速的骨架(jia)跃迁和分子设(she)计， DrugSpacesX为我们(men)提供了一种高效探(tan)索类(lei)药化学空间(jian)的思路。可以发现，通过(guo)将专家知识和人工智能相互融合，我们(men)可以在巨大(da)的虚(xu)拟化学空间(jian)中(zhong)更容(rong)易地找到具有理(li)想生物效应的目标化合物。此外，Christoph Gorgulla等人近期在Nature发表的文(wen)章(zhang)中也指出(chu)超大规模虚筛可以(yi)提高真(zhen)阳性率[7]，DrugSpaceX也(ye)可以与(yu)VirtualFlow等(deng)虚拟筛(shai)选(xuan)(xuan)平台结合(he)使用，通过(guo)扩(kuo)大初(chu)始筛(shai)选(xuan)(xuan)规模和提高筛(shai)选(xuan)(xuan)库(ku)质量两方面来进一步(bu)提升效率。目前，研发团队还在对DrugSpaceX进行扩充和完善，期(qi)待(dai)后续可以(yi)推出功能更为强大的版本。

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